作者：司麗琦  專利代理師

摘要：

相對于化合物專利而言，晶型專利是一種特殊且重要的藥物次級專利，是藥企延長核心專利生命周期和設置技術壁壘的常用手段。本文旨在通過對理論知識和自身實務經(jīng)驗的總結，就藥物晶型專利申請文件的撰寫問題提供一些參考性建議，以期能夠為申請人和業(yè)內(nèi)同行提供有益借鑒。

關鍵詞：藥物晶型、晶型專利、專利申請

一、晶型專利中易混淆的基本概念和問題

1）晶體VS.晶型VS.晶形

晶體（crystal）是有明確衍射圖案的固體，其原子或分子在空間按一定規(guī)律周期重復地排列，而晶型（polymorph）是指同一物質(zhì)晶體構象的差異或者是內(nèi)部分子排列方式的不同而形成的不同固體狀態(tài)；此外，在申請文件中，還會遇到晶形（morphology），其指晶體的外觀形態(tài)。無論是撰寫或是實審過程中，都應明確這些概念的不同，避免混淆。

2）晶型種類的區(qū)分

常見的晶型種類包括：分子有序排列與多晶型、分子無序排列與多晶型、藥物分子構型與多晶型、構物分子構象與多晶型、水合物、溶劑合物。此外，與藥物注冊相關的技術指導原則一般將多晶型概括為晶體狀態(tài)、無定形狀態(tài)、溶劑化合物和水合物。在選擇晶型專利的保護主題時，需注意各種晶型的區(qū)別，從理化性質(zhì)上區(qū)分不同晶型種類的保護重點。

3）晶型藥物vs.藥物多晶型

通常所說的晶型藥物是指藥效成分以特定晶型狀態(tài)存在的固體藥物。而藥物多晶型是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。兩者在本質(zhì)上是不同的，應注意區(qū)分。

4）制備方法和表征方法

常見的晶型制備方法主要有溶劑結晶法、噴霧法、熔融結晶、壓力轉(zhuǎn)晶法等。常用的晶型表征方法主要包括X射線衍射（包括單晶衍射和粉末衍射）、紅外光譜熱分析（差熱掃描分析DSC和熱重分析TGA）、拉曼光譜核磁等。其中，X射線衍射是晶型專利中表征的常用的手段，也是表征晶型最有說服力的方法。

5）理化性質(zhì)

晶體結構可以決定其固有的物理性質(zhì)，如：熱力學穩(wěn)定性、非吸濕性、非針狀形態(tài)（可決定流動性）。晶體的外觀形態(tài)會影響其流動性，如非針狀比針狀流動性好。結晶產(chǎn)物的外觀（即晶形）并不是由晶體的晶型本身決定的，而是由制備方法等外部條件決定的。對于已知化合物或鹽型的新晶型，其本身的物理性質(zhì)不能成為具有創(chuàng)造性的理由，除非其在制備的操作步驟或溶劑選擇等其它參數(shù)條件的控制上有苛刻的、不可預期的要求。如果本領域技術人員在實際制備過程中很容易就能夠獲得該晶型及其性質(zhì)，則不能支持這種晶型具有創(chuàng)造性。

在晶型專利中，技術效果評價可以考慮的方面有很多，如：吸濕性、流動性、穩(wěn)定性、可加工性、過濾性、沉降性、純度（溶程短可以表明晶體純度高）、生物利用度、溶出速率、溶解度等。無論是撰寫申請文本或是在實質(zhì)審查過程中，要善于抓住突出的技術效果，同時不放過任何可作為發(fā)明點的技術效果，挖掘技術方案的潛在價值。

二、晶型專利的常見爭議點

1）關于表征方法

一般晶型專利中，申請人常采用的權利要求撰寫方式為列舉所要保護晶型的特征峰、衍射角等，并在說明書附圖中附上完整的X射線衍射峰，但在權利要求中是否必須要采用完整的X射線衍射峰對晶型進行表征呢。

通常認為，當說明書中記載的是X射線單晶衍射技術時，權利要求中采用空間群和晶胞參數(shù)相結合表征晶體結構，或者采用空間群、晶胞參數(shù)、晶胞內(nèi)分子數(shù)相結合表征晶體結構，應當是符合A26.4款的規(guī)定；當說明書中記載的是X射線粉末衍射技術時，權利要求中采用晶體XRPD圖（數(shù)據(jù)）和靶金屬相結合表征晶體結構，是符合A26.4款的規(guī)定的（因為特征圖譜僅與靶金屬的種類有關，常用的銅靶或鉬靶，兩種靶金屬對應的波長、2θ不同，導致的測定晶體結構的圖譜中衍射峰的位置也是不同的）。

此外，在進行XRD圖譜比對時，通常會對兩點存在爭議和分歧：峰強度在晶型判斷中的作用以及小角度峰位置的匹配。也就是說：在考量峰的強度、峰位置、?。ǖ停┙嵌确鍟r，哪些因素是決定性考量因素，哪些是輔助考量因素？筆者總結實際案例得出晶體鑒定中的一些重要考量因素如下：

首先，X粉末衍射圖對于不同晶型結構的鑒定具有決定性的地位，是化合物晶體的指紋圖譜；其次，晶體物質(zhì)的鑒別可通過比較供試品與已知物質(zhì)的衍射圖完成（即判斷供試品是否具備新穎性）；各衍射線的衍射角（2θ）、相對強度和面間距是進行鑒別的依據(jù)；衍射線位置匹配是第一位的，強度匹配是第二位的，d值的誤差允許范圍為±0.02?；0度~5度（2θ）范圍內(nèi)的小角度峰具有較重要的鑒定價值的判斷標準，此外，還要遵循整體匹配原則。

2）晶型專利的兩大難關——“推定不具備新穎性”、“可預期的效果”

無論是在實審階段還是在無效階段，對于晶型專利，申請人常遇到且很難克服的問題主要有兩種類型：

一種是該晶型被“推定不具備新穎性”，其是指在實審階段，證明所要求保護的晶型與現(xiàn)有技術中的晶型不同的舉證責任在于申請人，即使現(xiàn)有技術只公開了制備方法，申請人也要證明該現(xiàn)有技術制備出的產(chǎn)物與該申請所要求保護的晶型不同，否則不具有新穎性；另一種是指，除非要求保護的晶型與現(xiàn)有技術中的晶型相比產(chǎn)生了預料不到的技術效果，否則不具有創(chuàng)造性。

對于第一種情況，筆者認為，對于申請人或代理人而言，在撰寫前期應重視對最接近的現(xiàn)有技術的檢索，充分比較本申請與現(xiàn)有技術的技術效果的不同，并在申請文件中著重對差異的技術效果的描述，提供相應的實驗證據(jù)。在晶型專利審查的過程中，審查員經(jīng)常會就一種晶型對于現(xiàn)有技術中沒有公開表征數(shù)據(jù)的固體形態(tài)是否有本質(zhì)區(qū)別提出質(zhì)疑。此時如果在撰寫申請文本的時候已經(jīng)將現(xiàn)有的固體形態(tài)的XRPD，IR和DSC等數(shù)據(jù)作為對比寫入說明書中，則可以更好的論證新晶型的新穎性。

對于第二種情況，應當理解，在化學領域中，化合物所表現(xiàn)出的主要活性與其化學結構密切相關，而在化學結構相同前提下的不同晶型僅是在化合物微觀空間結構上存在不同，這種不同通常并不會定性地改變化合物的活性。

在此情形下，要使得到的化合物晶型取得專利權的獨占性保護，必然要求該化合物晶型應當相對于與之結構接近的已知化合物或已知晶型能夠具有預料不到的技術效果，這樣才能滿足專利法對創(chuàng)造性的要求。因此，在撰寫申請文件時，應注意強調(diào)“1+1>2”的描述，也即盡量強調(diào)并體現(xiàn)能夠達到“預料不到的技術效果”的技術特征或技術特征的組合，以克服將來可能出現(xiàn)的創(chuàng)造性問題。

例如，假設某專利申請中，使用對比文件中的制備方法只能得到純度為97．5%的產(chǎn)品，不能作為原料藥使用，還需要進一步進行精制等處理，而使用該專利申請文件中的方法得到的新晶型的純度能夠達到99．9%，完全能夠符合評審中關于原料藥雜質(zhì)含量的質(zhì)量要求，可以作為原料藥。則這種技術效果的提升雖然看似微小，實際卻解決了本領域難以解決的問題，應該被認為具有創(chuàng)造性。

又如，根據(jù)公知常識，藥物的穩(wěn)定性和溶解度是一對相互制約的矛盾，而如果某新晶型可以同時提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度，并且有實驗數(shù)據(jù)的支持。也應該可作為具有創(chuàng)造性的依據(jù)。諸如此類，申請人和代理人應注意在撰寫之初就埋下伏筆，以期在未來答復創(chuàng)造性的過程中可以得到認可。

總之，對于晶型專利的撰寫而言，尤其是對于已知化合物的新晶型，其要注意兩點——強調(diào)非常規(guī)的制備方法或者預料不到的技術效果；若屬于新化合物的晶型，則需要重視制備方法的公開充分，以及表征手段的全面性，保證這種新晶型的唯一性和確定性。

三、總 結

對于晶型專利這類特殊且重要的藥物專利來說，雖然新晶型本身的技術優(yōu)異性是影響專利穩(wěn)定性的決定性因素，但是專利文件的撰寫質(zhì)量以及相關專利的布局策略同樣至關重要，只有對技術領域和撰寫策略全方面掌握和考慮，才能夠使晶型專利發(fā)揮其應有的價值。